Zespół Freemana-Sheldona - fenotyp i przebieg choroby na podstawie analizy dwóch przypadków potwierdzonych w badaniu molekularnym

Freeman-Sheldon syndrome - phenotype and course of disease on the base of two cases confirmed by molecular study

Robert Śmigiel1, Błażej Misiak1, Katarzyna Przybył1, Marek Michalski2, Maria M. Sąsiadek1
1Katedra i Zakład Genetyki, Akademia Medyczna we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. M.M. Sąsiadek
2Oddział Patologii Noworodka, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im J. Gromkowskiego we Wrocławiu
Ordynator: lek. med. M. Michalski


Streszczenie
Zespół Freemana-Sheldona charakteryzuje się typową dysmorfią twarzowo-czaszkową (małe usta, układ bruzd na bródce układający się w kształcie litery H i wraz z ustami tworzący wygląd przypominający „gwiżdżące usta”) oraz symetrycznymi wadami palców dłoni i stóp (przykurcz palców, dysmorfia stóp, przykurcze w innych stawach). Iloraz inteligencji jest z reguły w normie. Zespół Freemana-Sheldona najczęściej jest powodowany przez mutacje genu MYH3 (17p13) o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. W pracy, przedstawiono opis dwóch pacjentów z klinicznym rozpoznaniem zespołu Freemana- Sheldona, potwierdzonym w badaniu molekularnym. Autorzy przeanalizowali aspekty kliniczne, diagnostykę różnicową oraz podłoże genetyczne choroby, a także omawiają problemy medyczne, które dotyczą prowadzenia pacjentów z zespołem Freemana-Sheldona, szczególnie aspekty anestezjologiczne, hipertermię złośliwą i ryzyko powikłań płucnych po zabiegach operacyjnych. Ponadto autorzy podkreślają znaczenie opisu cech dysmorficznych w diagnostyce zespołów zaburzeń rozwojowych i wad wrodzonych oraz zwracają uwagę na konieczność zaangażowania w proces diagnostyczny i terapeutyczny wielu specjalistów.

Słowa kluczowe: talasemia α, syndromiczna niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X, ATR-X, korelacja genotyp-fenotyp, mikrodelecja, CGH


Abstract
Freeman-Sheldon syndrome is characterized by typical dysmorphic features of the face (microstomia with putting lips and H-shaped dimpling of the chin, giving the appearance of a whistling face) and symmetrical hands and feet defects (camptodactyly, joint contractures). The intelligence quotient is usually within the normal range. Mutations in the MYH3 gene at 17p13 have been shown to cause the syndrome, inherited as an autosomal dominant trait. Two patients with clinical diagnosis of Freeman- Sheldon syndrome, confirmed by molecular study were described in this article. Additionally, clinical aspects, differential diagnosis and genetic basis of the disease were described as well as medical problems concerning patients with Freeman-Sheldon syndrome were discussed such as anesthetic aspects, malignant hyperthermia and pulmonary complications after surgery. The authors highlight the significance of dysmorphic features in patients with developmental delay and congenital defects as well as indicate the role of multidisciplinary approach in the diagnostic and therapeutic process



Key words: Freeman-Sheldon syndrome, dysmorphic syndrome, whistling face syndrome, camptodactyly, dysmorphia

WSTĘP
Zespół Freemana-Sheldona (Freeman-Sheldon syndrome, FSS, OMIM#193700) jest rzadko występującym zespołem dysmorficznym, który został po raz pierwszy opisany w 1938 roku przez Ernesta Arthura Freemana i Josepha Harolda Sheldona (1). W roku 1963 Burian i wsp. (2) ze względu na charakterystyczną dysmorfię twarzy, spowodowaną przykurczem mięśni mimicznych, wprowadzili nazwę zespół „gwiżdżącej twarzy” (ang. whistling face syndrome). FSS należy do grupy dystalnych artrogrypoz (distal arthrogryposes, DA), które definiowane są jako dziedziczne malformacje kończyn, charakteryzujące się wrodzonym przykurczem przynajmniej dwóch różnych okolic ciała (3). Rozpoznanie DA można postawić w świetle obowiązującej definicji po wykluczeniu pierwotnych schorzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego i chorób pierwotnie mięśniowych oraz zmian deformacyjnych (4, 5). Według obecnej klasyfikacji, FSS określany jest również jako dystalna artrogrypoza typu 2A (DA2A).
Mimo, iż większość dotychczas opisanych przypadków występowała w postaci sporadycznej, FSS może dziedziczyć się w sposób autosomalny dominujący lub recesywny. Podłoże molekularne artrogrypozy dystalnej nie jest do końca wyjaśnione. W 2006 roku u dużej części pacjentów z DA2A określanych fenotypowo jako zespół Freemana-Sheldona zidentyfikowano mutacje genu kodującego łańcuchy ciężkie miozyny (MYH3) w locus 17p13.1 (6).

CEL PRACY
Celem pracy jest analiza obrazu klinicznego dwóch pacjentów z zespołem Freemana-Scheldona, rozpoznanym na podstawie fenotypu oraz potwierdzonym w badaniu molekularnym genu MYH3.

OPIS PRZYPADKÓW
Pacjent ŁM – Proband I
Do Poradni Genetycznej został przyjęty 3-miesięczny chłopiec celem konsultacji genetycznej z powodu zaburzenia rozwoju i dysmorfii twarzoczaszkowej. Z wywiadu uzyskanego od rodziców wynikało, że chłopiec urodził się z CIII , PIII w 39 hbd, siłami natury, z masą ciała 3630 g, obwód głowy 32 cm, w stanie średnim (7 pkt. Apgar/1 min.). Wywiad prenatalny i rodzinny był nieobciążony. Po porodzie stwierdzono dysmorfię twarzoczaszkową, wadę układu kostnego pod postacią przykurczów palców dłoni i stóp oraz wnętrostwo. Wykonane badanie usg przezciemieniowe po urodzeniu wykazało zmiany po przebytym krwawieniu dokomorowym. W badaniu okulistycznym nie wykazano nieprawidłowości.
W badaniu fizykalnym w wieku 3 miesięcy stwierdzono masę ciała 5 kg (3 centyl), obwód głowy 40 cm (10 centyl), obecne charakterystyczne cechy dysmorficzne w obrębie twarzoczaszki takie jak: niesymetryczne kości czaszki, grube rysy twarzy, nadmiar skóry marszczącej się na czole, głęboko osadzone oczy, wąskie szpary powiekowe, zmarszczki nakątne, szeroki, krótki nos, hiperteloryzm, przodopochylenie nozdrzy, długa i głęboka rynienka nosowo-wargowa, małżowiny uszne niesymetryczne, hipoplastyczne z grubym obrąbkiem, wysokie podniebienie, usta małe, zaciśnięte układające się na kształt jak do gwizdania (ryc. 1a, 1b), poza tym przykurcz mięsni karku, przykurcze w drobnych stawach u obu rąk dający obraz zaciśniętych piąstek – kamptodaktylia (ryc. 1c), przeciwstawny, hipoplastyczny kciuk, nakładanie się palców u stóp, narządy płciowe hipoplastyczne i wnętrostwo.
Na podstawie obrazu klinicznego u dziecka rozpoznano zespół Freemana-Sheldona.
U chłopca wykonano zabieg operacyjny z powodu wnętrostwa. Jest on również intensywnie leczony ortopedycznie z powodu skrzywienia kręgosłupa oraz przykurczów w stawach dłoni. W wieku 4 lat wystąpiło także złamanie kości piszczelowej.

Pacjent WK – Proband II
Do Poradni Genetycznej została przysłana krew noworodka celem wykonania badania cytogenetycznego z powodu dysmorfii twarzy i wad układu kostnego.
Natomiast konsultacja genetyczna przeprowadzona była w oddziale patologii noworodka. Wywiad rodzinny i chorobowy był nieobciążony. Dziecko urodziło się z CIV, PIV w 36 hbd z masą ciała 2200 g, w stanie średnim (6 punktów Apgar/1min.). Badania obrazowe (USG przezciemieniowe, USG brzucha i USG serca) nie wykazały nieprawidłowości. Wykazano natomiast niedosłuch ucha lewego.
W badaniu fizykalnym stwierdzono liczne cechy dysmorficzne w obrębie twarzoczaszki: duże ciemię przednie, wąskie szpary powiekowe, głęboko osadzone oczy, hiperteloryzm, szeroki nos, szeroka nasada nosa, małe usta układające się jak do gwizdania, charakterystyczna bródka z dołkiem w kształcie litery H, długa, szeroka rynienka nosowo-wargowa, dysmorfia małżowin usznych, nisko schodząca linia owłosienia na czole (ryc. 2a, 2b), ponadto stwierdzono dysmorfię palców u rąk (kamptodaktylia) i wadę stóp (stopy końsko-szpotawe) (ryc. 2c).
Całość obserwowanego obrazu chorobowego pozwalała na postawienie klinicznego rozpoznania zespołu Freemana-Sheldona.
W badaniu kontrolnym w wieku 8 miesięcy stwierdzono, że chłopiec jest intensywnie rehabilitowany z powodu hipotonii, przykurczów palców u rąk oraz stóp szpotawych i dysplazji stawów biodrowych, wystąpiły też objawy skrzywienia kręgosłupa piersiowo-lędźwiowego.

Badania genetyczne
U obu pacjentów, zgodnie ze standardem diagnostycznym zaburzeń rozwojowych u dzieci, w pierwszej kolejności wykonano badanie cytogenetyczne z limfocytów krwi obwodowej. Stwierdzono w obu przypadkach prawidłowe kariotypy męskie. Kolejno wykonano u obu pacjentów w wieku, odpowiednio (pacjent I - 5 lat, pacjent II - 8 miesięcy) badanie molekularne genu MYH3 analizując obecność dwóch najczęstszych mutacji (NZOZ Genomed, Warszawa, www.genomed.pl). U obu pacjentów wykazano patogenną mutację w eksonie 17 genu MYH3 - R672H w układzie heterozygotycznym, co potwierdziło postawione rozpoznanie kliniczne zespołu Freemana-Sheldona.

DYSKUSJA
Etiologia zespołu Freemana-Sheldona
Etiologia FSS została określona w 2006 roku. Toydemir i wsp. (6) zidentyfikowali mutacje w genie kodującym łańcuchy ciężkie miozyny (MYH3) u 26 spośród 28 pacjentów spełniających kliniczne kryteria FSS. Jednak mutacje w genie MYH3 nie są specyficzne tylko dla FSS, mogą także występować w innych typach DA, takich jak DA1 czy DA2B (zespół Sheldona-Hall). U przedstawionych w pracy pacjentów zidentyfikowano w badaniu genu MYH3 obecność patogennej mutacji w eksonie 17 genu MYH3 - - R672H w jednym allelu (heterozygoty), co potwierdziło rozpoznanie kliniczne zespołu Freemana-Sheldona. Mutacja R672H została wykryta przez Toydemira i wsp. (6) w 11 przypadkach sporadycznie występującego FSS oraz w 1 przypadku występującym rodzinnie. Opisana substytucja najprawdopodobniej prowadzi do zmian konformacyjnych w domenach odpowiadających za wiązanie ATP i opisuje się ją u 40-50% chorych z FSS (7, 8).

Kryteria kliniczne rozpoznania zespołu Freemana-Sheldona
Rozpoznanie kliniczne FSS stawia się na podstawie występowania przynajmniej dwóch charakterystycznych objawów DA oraz obecności typowej dysmorfii twarzoczaszkowej: małych ust, ułożonych jak do gwizdania, wydatnych fałdów nosowo-wargowych i charakterystycznego dołka w kształcie litery H występującego w okolicy bródki. Do charakterystycznych dla FSS manifestacji DA zalicza się także łokciowe odchylenie nadgarstków i palców, kamptodaktylię, brak lub hipoplazję bruzd zgięciowych palców, nachodzące na siebie palce rąk przy urodzeniu, stopy szpotawe, końskoszpotawe lub piętowo-koślawe, pionowe położenie kości skokowej tworzące obraz stopy łyżwiastej oraz znaczną skoliozę, która może prowadzić do komplikacji kardiologicznych i pulmonologicznych (3, 9, 10).

Diagnostyka różnicowa zespołu Freemana-Sheldona
W różnicowaniu FSS należy wziąć pod uwagę pozostałe typy DA (głównie zespół Sheldona-Hall), a także ciężkie klinicznie zespoły dysmorficzne jak: zespół Schwartza- -Jampela, zespół Mardena-Walkera, a u starszych dzieci również mózgowe porażenie dziecięce (MPDz). Najwięcej trudności diagnostycznych w łagodnych fenotypowo przypadkach FSS sprawia różnicowanie z zespołem Sheldona-Hall, w którym chociaż pojawia się mikrostomia, rzadko występuje charakterystyczne dla FSS ułożenie ust oraz dołek w kształcie litery H w okolicy bródkowej. Ponadto w zespole Sheldona-Hall rzadko też obserwuje się problemy z karmieniem (m.in.: w związku z małymi, ściśniętymi ustami) oraz nie występuje stłoczenie zębów i nasilona skolioza (7, 8). Dla zespołu Schwartza- -Jampela objawami różnicującymi są miotonia i dysplazja kostna, objawiająca się skróceniem kości długich wraz z powiększeniem ich odcinków przynasadowych (11). Z kolei dla zespołu Mardena-Walkera charakterystyczne są arachnodaktylia, wady serca i nerek, przerostowe zwężenie odźwiernika, a także wady ośrodkowego układu nerwowego oraz znaczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego, somatycznego i intelektualnego (12).

Objawy kliniczne, problemy zdrowotne
pacjentów z zespołu Freemana-Sheldona oraz postępowanie
Wśród cech dysmorficznych twarzoczaszki, które nie są konieczne dla rozpoznania FSS mogą występować głęboko osadzone gałki oczne, zez, hiperteloryzm lub telecanthus, wąskie szpary powiekowe, wydatna okolica nadoczodołowa z nadmiarem skóry na czole i w okolicy gałek ocznych, mały nos, hipoplazja części środkowej twarzy, długa rynienka podnosowa, wysokie podniebienie, skrócenie wędzidełka języka, zmniejszona mimika twarzy oraz nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne (ryc. 1 i 2) (13). U starszych dzieci może wystąpić również stłoczenie zębów i wada zgryzu, które wraz z niewielką szparą otwarcia ust i skróconym wędzidełkiem języka mogą powodować poważne problemy z karmieniem (14). U dzieci opisanych w artykule rozpoznano FSS w okresie niemowlęcym (ŁM) oraz noworodkowym (WK) na podstawie charakterystycznego fenotypu. Porównanie objawów klinicznych i cech fenotypowych naszych pacjentów oraz pacjentów opisanych w literaturze przedstawiono w tabeli I. Dzieci opisane w artykule prezentowały tak typowe objawy FSS, że przy znajomości obrazu fenotypowego FSS można było postawić pewne rozpoznanie kliniczne na zasadzie znanego w dysmorfologii określenia „facial gestalt”, czyli od pierwszego wejrzenia. W tym miejscu należy podkreślić znaczenie konsultacji genetycznych u dzieci z zaburzeniami rozwojowymi i wadami wrodzonymi, najlepiej jeszcze w oddziale noworodkowym. Pozwala to na postawienie właściwego rozpoznania we wczesnym etapie życia dziecka, określenie kolejnych kroków diagnostycznych, dalszego postępowania i ewentualnej terapii oraz rokowania, a także udzielenie rodzicom dziecka porady odnośnie powtórzenia się choroby w rodzinie. Należy zwrócić uwagę także na dokładne badanie dysmorfologiczne opisujące cechy fenotypowe nie tylko twarzy, ale i całego ciała oraz określenie wiodących objawów w diagnostyce zaburzeń rozwojowych u dzieci. Najbardziej optymalną sytuacją jest postawienie podejrzenia lub rozpoznania jeszcze w okresie prenatalnym. W literaturze opisywane są przypadki rozpoznania kamptodaktylii już od 20 tygodnia ciąży (15, 16).
Do częstych objawów ortopedycznych, obok malformacji kończyn, należy skolioza, która może występować nawet w 90% przypadków (9). U obu pacjentów opisanych w artykule, skrzywienie kręgosłupa zostało zaobserwowane już w okresie późnego niemowlęctwa. Boczne skrzywienie kręgosłupa ma często charakter postępujący, prowadzi do znacznych deformacji klatki piersiowej. Deformacje układu kostno-stawowego wymagają stałej opieki ortopedycznej oraz niejednokrotnie chirurgicznych zabiegów korygujących. Ponadto u dzieci z FSS obserwuje się częstsze złamania kości długich, co komplikuje rehabilitację i leczenie ortopedyczne przykurczów w stawach. U opisanego w artykule probanda I wystąpiło złamanie kości podudzia w wieku 4 lat.
Niektóre dzieci w okresie niemowlęcym wymagają karmienia przez sondę. W ciężkich przypadkach współistniejących z zaburzeniami odżywiania i połykaniem, co łączy się ze słabym przyrostem na wadze, u dzieci z FSS zakłada się okresową gastrostomię (9). Zabiegi chirurgiczne u dzieci z FSS dotyczą nie tylko korekcji wad układu kostnego oraz mikrostomii wraz z komisurotomią, ale także wnętrostwa i przepuklin. U pacjentów z FSS podwyższone jest ryzyko okołooperacyjnego nagłego zgonu. Z uwagi na występowanie małych ust z wąskimi i zaciśniętymi wargami, długiej rynienki podnosowej oraz wysokiego podniebienia i krótkiej szyi może dojść do problemów związanych z intubacją oraz następnie z skuteczną wentylacją. Dodatkowym problemem anestezjologicznym mogą okazać się trudności w kaniulacji żył obwodowych oraz zwiększone ryzyko hipertermii złośliwej i pooperacyjne komplikacje pulmonologiczne.
W literaturze opisano kilka przypadków osób z FSS z utrudnioną intubacją. Zastosowanie u tych pacjentów maski krtaniowej (LMA) dało lepsze efekty (17). U pacjentów z FSS wentylacja z użyciem LMA jest skuteczniejsza i łatwiejsza w zastosowaniu niż stosowanie worka samorozprężalnego z maską twarzową. Należy pamiętać jednak, że LMA nie ochroni przed aspiracją treści żołądkowej. Alternatywą dla maski krtaniowej jest intubacja z użyciem bronchofiberoskopu lub intubacja na własnym oddechu. Ta druga jest wówczas prowadzona bez użycia środków zwiotczających (w takich sytuacjach zaleca się używanie sewofluranu). Ta metoda jest znacznie bezpieczniejsza i stosuje się ją zwłaszcza u noworodków (18).
Niewyjaśniona miopatia u chorych z FSS często prowadzi do hipertermii złośliwej. Charakteryzuje się ona zaburzeniem komórkowym homeostazy wapnia. Głównymi wczesnymi objawami hipertermii złośliwej są: wzrost ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (pCO2), skurcz mięsni żuchwy (żwaczy), zaburzenia rytmu serca, kwasica metaboliczna oraz sztywność mięśniowa. Późne objawy hipertermii złośliwej to gorączka, pocenie się, sinica oraz mioglobinuria (w wyniku rabdomiolizy). U pacjentów z FSS po podaniu halotanu i sukcynylocholiny zauważono tachykardię i wzrost temperatury.
Po podaniu dantrolenu, dwuwęglanu sodu oraz 100% tlenu objawy zaczęły ustępować. Przyjęto, iż stosowanie tych leków w FSS nie jest bezpieczne a ich kombinacja może spowodować objawy hipertermii złośliwej. Obecnie u pacjentów z FSS zaleca się stosowanie leków zmniejszających ryzyko hipertermii złośliwej takich jak: propofol, podtlenek azotu, fentanyl oraz blokadę nerwów obwodowych (17).
Z uwagi na zgrubienie skóry problemem u pacjentów z FSS może być również kaniulacja żył obwodowych. W takim przypadku stosuje się sedację z użyciem midazolamu doustnie lub inhalację podtlenkiem azotu. Indukcja dożylna u osób obciążonych możliwością wystąpienia hipertermii złośliwej jest lepszą alternatywą niż indukcja wziewna.
U pacjentów z FSS istnieje również zwiększone ryzyko pooperacyjnych powikłań pulmonologicznych. W literaturze opisano przypadki zapalenia płuc, ropniaka płuc, niewydolności oddechowej oraz nawracających infekcji układu oddechowego. Może być to spowodowane międzyżebrową miopatią i spadkiem pojemności płuc (19). Alternatywą w znieczuleniu pacjentów z FSS może być znieczulenie podpajęczynówkowe. Często jednak ten rodzaj znieczulenia jest niemożliwy z uwagi na wiek pacjenta, niedostateczną współpracę z lekarzem, skrzywienie kręgosłupa oraz często występujący zamknięty rozszczep kręgosłupa (17-19).
Rozwój intelektualny dzieci z FSS najczęściej mieści się w granicach normy, jednak w około 20-30% opisuje się lekką postać niepełnosprawności intelektualnej. Pojawiające się zaburzenia rozwoju intelektu mogą być wtórne i wynikać z nieprawidłowego rozwoju mowy oraz problemów motorycznych związanych z chodem, wynikających z obecności wad układu kostno-stawowego (9).
Postępowanie terapeutyczne u pacjentów z FSS wymaga zaangażowania wielu specjalistów. Niezmiernie ważnym aspektem wielospecjalistycznej opieki nad dziećmi z FSS wymagającym podkreślenia jest wczesna rehabilitacja i objęcie dziecka z FSS opieką w poradni wczesnej interwencji już w okresie niemowlęctwa (9, 13, 14). Mając na uwadze nieprawidłowy rozwój mowy, dzieci z FSS wymagają również opieki logopedycznej. Z reguły obserwuje się mowę nosową. U niektórych osób z FSS występuje niedosłuch oraz zdarzają się nieprawidłowości narządu wzroku (zez, opadanie powiek, ograniczone otwieranie oczu), stąd dzieci z FSS powinny mieć oceniony słuch metodą Bera i pozostać pod ewentualną opieką audiologiczną oraz powinny być konsultowane okulistycznie (20-23). U starszych dzieci w przypadku istnienia wady zgryzu należy również skorzystać z konsultacji stomatologa i ortodonty. Natomiast rodzina pacjenta powinna zostać objęta poradnictwem genetycznym, mającym na celu oszacowanie ryzyka powtórzenia się FSS i wskazanie możliwości diagnostyki prenatalnej.

PIŚMIENNICTWO
1. Freeman E.A., Sheldon J.H.: Cranio-carpo-tarsal dystrophy. Arch. Dis. Child., 1938, 13, 75, 277-283.
2. Burian F.: The “whistling face” characteristic in a compound craniofacio- corporal syndrome. Br. J. Plast. Surg., 1963,16, 140-143.
3. Cormier-Daire V.: Freeman-Sheldon syndrome. Orphanet encyclopedia, 2005.
4. Bamshad M., Jorde L.B., Carey J.C.: A revised and extended classification of the distal arthrogryposes. Am. J. Med. Genet., 1996, 65, 4, 277-281.
5. Smigiel R., Basiak A., Misiak B., Pesz K.: Panhypopituitary insufficiency in a patient with clinical diagnosis of Chitayat- Hall syndrome. Endokrynol. Pol., 2010, 61, 3, 318-321.
6. Toydemir R.M., Rutherford A., Whitby F.G., Jorde L.B., Carey J.C., Bamshad M.J.: Mutations in embryonic myosin heavy chain (MYH3) cause Freeman-Sheldon syndrome and Sheldon-Hall syndrome. Nat. Genet., 2006, 38, 5, 561-565.
7. A lvarado D.M., Buchan J.G., Gurnett C.A., Dobbs M.B.: Exome Sequencing Identifies an MYH3 Mutation in a Family with Distal Arthrogryposis Type 1. J. Bone. Joint. Surg. Am., 2011, in press.
8. Toydemir R.M., Bamshad M.J.: Sheldon-Hall syndrome. Orphanet. J. Rare. Dis., 2009, 4, 11.
9. Stevenson D.A., Carey J.C., Palumbos J., Rutherford A., Dolcourt J., Bamshad M.J.: Clinical characteristics and natural history of Freeman-Sheldon syndrome. Pediatrics., 2006, 117, 3, 754-62.
10. A ntley R.M., Uga N., Burzynski N.J., Baum R.S., Bixler D.: Diagnostic criteria for the whistling face syndrome. Birth. Defects. Orig. Artic. Ser., 1975, 11, 5, 161-168.
11. Gaspar I.M., Saldanha T., Cabral P., Vilhena M.M., Tuna M., Costa C., Dagoneau N., Daire V.C., Hennekam R.C.: Long-term follow-up in Stuve-Wiedemann syndrome: a clinical report. Am. J. Med. Genet.,146A, 13, 1748-1753.
12. W illiams M.S., Josephson K.D., Wargowski D.S.: Marden- Walker syndrome: a case report and a critical review of the literature. Clin. Dysmorphol., 1993, 2, 3, 211-219.
13. Gorlin R.J., Cohen M.M.Jr., Hennekam R.C.M.: Craniocarpotarsal dysplasia (whistling face syndrome, Freeman-Sheldon syndrome, windmill vane hand syndrome), w: Syndromes of the Hand and Neck, (red.) Gorlin R.J., Cohen M.M.Jr., Hennekam R.C.M., wydanie IV, Oxford University Press, Oxford 2001.
14. Güven O., Tekin U., Hatipođlu M.: Surgical and prosthodontic rehabilitation in a patient with Freeman-Sheldon syndrome. J. Craniofac. Surg., 2010, 21, 5, 1571-1574.
15. Vimercati A., Scioscia M., Burattini M.G., Pontrelli G., Selvaggi L.E.: Prenatal diagnosis of Freeman- Sheldon syndrome and usefulness of an ultrasound fetal lip width normogram. Prenat. Diagn., 2006, 26, 8, 679-683.
16. R obbins-Furman P., Hecht J.T., Rocklin M., Maklad N., Greenhaw G., Wilkins I.: Prenatal diagnosis of Freeman- Sheldon syndrome (whistling face). Prenat. Diagn., 1995, 15, 179-182.
17. Cruickshanks G.F., Brown S., Chitayat D.: Anesthesia for Freeman-Sheldon syndrome using a laryngeal mask airway. Can. J. Anaesth., 1999, 46, 8, 783-787.
18. A gritmis A., Unlusoy O., Karaca S.: Anesthetic management of a patient with Freeman-Sheldon syndrome. Paediatr Anaesth., 2004, 14, 10, 874-877.
19. M adi-Jebara S., El-Hajj C., Jawish D., Ayoub E., Kharrat K., Antakly M.C.: Anesthetic management of a patient with Freeman-Sheldon syndrome: case report. J Clin Anesth., 2007, 19, 6, 460-462.
20. Krakowiak P.A., Bohnsack J.F., Carey J.C., Bamshad M.: Clinical analysis of a variant of Freeman-Sheldon syndrome (DA2B). Am. J. Med. Genet., 1998, 76, 1, 93-98.
21. O ’Keefe M., Crawford J.S., Young J.D., Macrae W.G.: Ocular abnormalities in the Freeman-Sheldon syndrome. Am. J. Ophthalmol., 1986, 102, 3, 346-348.
22. Marasovich W.A., Mazaheri M., Stool S.E.: Otolaryngologic findings in whistling face syndrome. Arch. Otolaryngol., 1989, 115, 1373-1380.
23. Zampino G., Conti G., Balducci F., Moschini M., Macchiaiolo M., Mastroiacovo P.: Severe form of Freeman-Sheldon syndrome associated with brain anomalies and hearing loss. Am. J. Med. Genet. 1996, 62, 293-296.

Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Robert Śmigiel
Katedra Genetyki AM we Wrocławiu
ul. Marcinkowskiego 1, 50-368, Wrocław
tel.: (71)-784-13-26, fax: (71) 784-00-63,
robert.smigiel@am.wroc.pl